https://index-360.com/Introducción

La dosificación de antimicrobianos en el paciente crítico es un determinante mayor de eficacia clínica y seguridad. La fisiopatología de la enfermedad grave —y su evolución temporal— altera de forma sustantiva la farmacocinética (PK) y la farmacodinamia (PD), condicionando la exposición sistémica, la distribución a compartimentos diana y la probabilidad de alcanzar los objetivos PK/PD asociados a respuesta terapéutica (p. ej., % de tiempo sobre la Concentración Inhibitoria Mínima).^1-3

En la Unidad de Pacientes Críticos (UPC), mecanismos como el incremento del volumen de distribución, la hipoalbuminemia, la disfunción micro/macrohemodinámica y las variaciones del aclaramiento renal y/o hepático son elementos frecuentemente presentes en los pacientes, generando elevada variabilidad inter e intraindividual. Este escenario puede traducirse en subexposición con fracaso clínico y presión selectiva para resistencia, o en sobreexposición con toxicidad dependiente de concentración y duración.^4,5 Por ello, el ajuste de dosis debe entenderse como un proceso dinámico, integrado a la evaluación clínica, el soporte de órganos y, cuando esté disponible, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) y/o el modelamiento PK.

Este documento, elaborado por la División de Farmacia Clínica de la Sociedad Chilena de Medicina Intensiva (SOCHIMI), propone un marco práctico basado en evidencia para optimizar la dosificación en seis condiciones fisiopatológicas y/o escenarios de soporte que, por su frecuencia en las UPC y magnitud del impacto PK/PD, concentran un riesgo clínicamente relevante de infra- o sobredosificación: disfunción renal sin terapia de reemplazo renal (incluyendo lesión renal aguda [eGFR <60 mL/min/1,73 m²] y enfermedad renal crónica en distintos grados), terapias de reemplazo renal (TRR), aclaramiento renal aumentado (ARC) (Clcr ≥130 mL/min ), disfunción hepática clínicamente significativa (Child-Pug B-C y/o falla hepática aguda), obesidad (operativamente, IMC ≥30 kg/m²) y el uso de terapias extracorpóreas como ECMO.^6–8 El objetivo es entregar criterios aplicables a la práctica (selección de esquema, intensidad de dosis, consideraciones de infusión y rol de TDM/objetivos PK/PD) para apoyar una prescripción racional y segura en pacientes críticamente enfermos.

Se reconoce que otras condiciones (p. ej., estados de bajo débito/hipoperfusión sostenida) pueden modificar la PK/PD; no obstante, no forman parte del alcance de esta entrega con el fin de mantener un foco clínico-metodológico acotado y operativo.

Metodología

Diseño

Revisión narrativa estructurada desarrollada entre enero y agosto de 2025. Se integraron fuentes primarias y secundarias de evidencia científica con consenso de expertos nacionales, combinando rigor metodológico y aplicabilidad clínica.

Búsqueda bibliográfica

Se realizaron búsquedas en PubMed, Scopus y Cochrane Library, complementadas con guías de referencia internacional (IDSA, ESICM, Stanford Antimicrobial Dosing Guide, EMA y FDA).^9–11 Se incluyeron revisiones sistemáticas, estudios farmacocinéticos, modelos poblacionales y guías publicadas entre 2010 y 2025, sin restricción idiomática. Se priorizaron estudios en adultos críticos hospitalizados y en contextos de alteración fisiológica relevante (falla renal, hepática, ECMO, TRR, obesidad o ARC).

Síntesis y consenso

Los autores se organizaron en subgrupos temáticos según condición fisiopatológica. Cada grupo revisó la literatura y elaboró recomendaciones preliminares, posteriormente discutidas en sesiones plenarias de consenso para unificar criterios, aportando a la discusión la experiencia clínica de cada integrante. Un comité editorial verificó la coherencia narrativa y la consistencia técnica del manuscrito.

Criterios de calidad

Se valoró la robustez metodológica, la relevancia clínica y la aplicabilidad nacional de cada fuente. Las recomendaciones finales se basan en la integración de principios PK/PD, evidencia empírica y viabilidad operativa para su implementación en UPC chilenas.

Aspectos éticos

No se utilizaron datos de pacientes ni intervenciones directas, por lo que no requirió evaluación por comité de ética. Todos los autores declararon ausencia de conflictos de interés financieros o comerciales relacionados con el contenido.

Recomendaciones 

i Falla renal aguda 

Contexto clínico y relevancia

La falla renal aguda (FRA) es común en pacientes críticos y afecta significativamente la farmacocinética de los antimicrobianos. La reducción del aclaramiento glomerular prolonga la vida media y eleva la exposición sistémica, con riesgo de toxicidad.¹² Sin embargo, la expansión del volumen de distribución durante la sepsis justifica mantener dosis de carga al inicio del tratamiento, la cual corresponderá a dosis plenas las primeras 24-48h para antimicrobianos con amplio margen terapéutico (ej.: beta-lactámicos) o una única dosis elevada para aquellos de margen terapéutico estrecho (ej.: vancomicina o amikacina).¹³ Por otra parte, ante la evolución dinámica de la función renal, el ajuste en las dosis subsecuentes deberá ser flexible y reevaluado constantemente.

Fundamentos PK/PD

En la FRA, el aclaramiento disminuye, la vida media se prolonga y el área bajo la curva (AUC) aumenta. Simultáneamente, el volumen de distribución se amplía por fuga capilar y fluidoterapia, afectando especialmente a antimicrobianos hidrofílicos como aminoglucósidos, β-lactámicos y glicopéptidos. Estos cambios pueden producir toxicidad por acumulación o fracaso por infradosificación. El conocimiento de los parámetros PK/PD es clave, sobre todo en fármacos con márgenes terapéuticos estrechos.

Ajuste posológico y monitoreo

La ecuación de Cockcroft–Gault sigue siendo el estándar para estimar el aclaramiento, complementándose con fórmulas como CKD-EPI o MDRD,^14,15 o con mediciones urinarias directas en escenarios de alta variabilidad. Durante las primeras 24 horas de tratamiento deberá administrarse una dosis plena de antimicrobiano (dosis única de carga o dosis plenas por 24-48h, según margen terapéutico); para luego ser ajustada según función renal y/o monitoreo terapéutico de fármacos (TDM), según corresponda.^16–18 Herramientas como PrecisePK o RxKinetics permiten estimaciones individualizadas y optimización terapéutica.¹⁹

Recomendaciones clínicas

El ajuste de dosis debe ser dinámico. Antimicrobianos como vancomicina y amikacina requieren TDM para guiar decisiones. Las guías de IDSA y ESICM enfatizan el enfoque farmacocinético, clínico e interdisciplinario.^9,10 En ausencia de TDM, se sugiere un enfoque conservador, con reevaluación diaria según evolución renal. La Tabla 1 resume las recomendaciones de dosis en FRA.

Consideraciones finales

El manejo antimicrobiano en FRA exige integrar fisiopatología, herramientas cuantitativas y monitoreo terapéutico. Un enfoque flexible, guiado por TDM y respaldado por colaboración multidisciplinaria, garantiza eficacia y seguridad.

ii. Terapias de reemplazo renal (TRR)

Contexto clínico

Las TRR son comunes en UPC para tratar FRA refractaria. Aunque estabilizan el medio interno, alteran significativamente la farmacocinética antimicrobiana, afectando la depuración, volumen de distribución y niveles plasmáticos.²⁰ La inadecuación posológica puede derivar en toxicidad o falla terapéutica.

Fundamentos PK/PD

La eliminación de antimicrobianos en TRR depende de las propiedades del fármaco (peso molecular, liposolubilidad, unión proteica) y parámetros técnicos (tipo de membrana, flujo de efluente).^21–23 Las TRR continuas ofrecen depuración constante; las intermitentes, variaciones plasmáticas marcadas.²⁴ La adsorción inicial en membranas como el poliacrilonitrilo puede reducir temporalmente la concentración. La eficiencia de depuración sigue el patrón: Hemofiltración venovenosa continua (HFVVC) > Hemodiálisis venovenosa continua (HDVVC) > Hemodiafiltración venovenosa continua (HVVC) > Terapia de reemplazo renal intermitente prolongada (PIRRT) ≥ Hemodiálisis intermitente (HDI).²⁵

Estrategias de ajuste y monitoreo

La dosis de carga debe mantenerse plena en las primeras 24 h (dosis única o dosis plenas, según margen terapéutico).²⁶ Luego, ajustar según flujo de efluente: regímenes de alto flujo (≥35 mL/kg/h) requieren mayor dosis o menor intervalo; en HDI o PIRRT, se prefiere administrar tras la sesión dialítica.²⁷

El TDM es clave, especialmente en fármacos de margen terapéutico estrecho.²⁸ Modelos farmacocinéticos adaptados a TRR y simulaciones poblacionales optimizan la dosificación.

Recomendaciones clínicas

El ajuste debe individualizarse según modalidad de TRR, flujo y gravedad infecciosa. En infecciones

severas o microorganismos con CIM elevada, se recomienda el rango superior de dosis o infusiones prolongadas. El trabajo conjunto entre farmacéuticos, nefrólogos, infectólogos e intensivistas es esencial.²⁹ La Tabla 2 resume las recomendaciones de dosis en TRR.

Consideraciones finales

El manejo antimicrobiano durante TRR requiere integrar farmacocinética y aspectos técnicos de depuración. El TDM y la revisión diaria del esquema posológico son fundamentales para evitar tanto subdosificación como toxicidad. La cooperación multidisciplinaria es clave para una farmacoterapia óptima.

iii. Aclaramiento renal aumentado (ARC) 

Contexto clínico y relevancia

El aclaramiento renal aumentado (ARC), definido como una tasa de filtración glomerular >130–160 mL/min/1,73 m², ocurre en hasta el 60 % de los pacientes críticos, especialmente en jóvenes con trauma, sepsis o estados hiperdinámicos.^30,31 Esta condición acelera la depuración de antimicrobianos hidrofílicos, reduciendo su exposición plasmática y comprometiendo los objetivos farmacodinámicos, lo que incrementa el riesgo de fracaso terapéutico y resistencia bacteriana.^32,33

Fundamentos PK/PD

El ARC disminuye la AUC y acorta la vida media de antimicrobianos eliminados por vía renal, como β- lactámicos, glicopéptidos y aminoglucósidos. En fármacos tiempo-dependientes, afecta negativamente el fT>MIC; en los concentración-dependientes, reduce la Cmax/CIM.³⁴ Estas alteraciones son difíciles de detectar sin medición directa del aclaramiento o monitoreo terapéutico, sobre todo en pacientes con recuperación rápida de la función renal.

Ajuste posológico y monitoreo

Se recomienda medir el aclaramiento urinario de creatinina en 8–24 h, dado que las fórmulas estimadas tienden a subdiagnosticar el ARC.³⁵ Ante TFG >130 mL/min/1,73 m², se deben intensificar las estrategias de dosificación: dosis de carga completas, infusiones prolongadas o continuas de β-lactámicos y dosis elevadas de aminoglucósidos.³⁶ La vancomicina puede requerir dosis de 4–6 g/día, preferentemente en infusión continua ajustada por AUC24/CIM (400–600 mg·h/L).³⁷ El TDM es esencial para individualizar el tratamiento y evitar fallas terapéuticas.³⁸

Recomendaciones clínicas

El ARC debe sospecharse en pacientes jóvenes, estables y sin daño renal previo. La identificación temprana permite ajustar el esquema antes de alcanzar niveles subterapéuticos. Se recomienda mantener dosis de carga plenas y emplear infusiones prolongadas o continuas para optimizar la exposición del antimicrobiano. En infecciones profundas o con CIM elevadas, puede requerirse acortar los intervalos o aumentar dosis. La colaboración interdisciplinaria mejora la precisión terapéutica.³⁹ La Tabla 3 resume las recomendaciones de dosis en ARC.

Consideraciones finales

El ARC representa un reto frecuente en UPC. Su manejo exige medición directa del aclaramiento y TDM sistemático. Las estrategias de dosificación intensificadas, basadas en parámetros PK/PD, garantizan eficacia sin aumentar toxicidad.⁴⁰

iv. Falla hepática

Contexto clínico y relevancia

La insuficiencia hepática altera la farmacocinética de antimicrobianos metabolizados hepáticamente, especialmente aquellos con alta extracción o fuerte unión a proteínas.⁴¹ La reducción del flujo hepático, la hipoalbuminemia y la disfunción enzimática afectan la fracción libre y la eliminación, con riesgo de toxicidad o fracaso terapéutico, particularmente en hepatopatías avanzadas o sepsis con compromiso hepático.

Fundamentos PK/PD

El hígado metaboliza antimicrobianos lipofílicos como macrólidos, lincosamidas, tetraciclinas y azoles. La perfusión sinusoidal y la actividad enzimática se reducen en la falla hepática, alterando su eliminación.⁴² La relación entre función hepática y metabolismo no es lineal: parámetros como bilirrubina o transaminasas no reflejan con precisión la capacidad metabólica.⁴³ Además, puede modificarse la ruta metabólica, generando metabolitos tóxicos (e.g., metronidazol, isoniazida).⁴⁴

Ajuste posológico y monitoreo

La clasificación de Child–Pugh es la herramienta más práctica para orientar ajustes.⁴⁵ En clase A, suelen mantenerse dosis estándar con vigilancia; en clases B o C, se requiere reducir dosis o ampliar intervalos. El TDM es útil para fármacos con metabolismo hepático parcial y márgenes estrechos, como linezolid o voriconazol.⁴⁶ La acumulación puede manifestarse antes de alcanzar niveles plasmáticos críticos, por lo que el monitoreo debe complementarse con vigilancia clínica.⁴⁷

Recomendaciones clínicas

Se recomienda dosis de carga las primeras 24 horas (según lo definido previamente) para asegurar exposición inicial. Las dosis de mantenimiento deben ajustarse según la severidad de la insuficiencia y la fracción de eliminación hepática. En infecciones graves, debe priorizarse la eficacia, integrando TDM y evaluación clínica. En fármacos con metabolismo mixto renal-hepático, ambos órganos deben considerarse en el ajuste. Las adaptaciones deben individualizarse y revisarse con cada cambio clínico.⁴⁸ La Tabla 4 resume las recomendaciones de dosis en falla hepática.

Consideraciones finales

El manejo antimicrobiano en pacientes con falla hepática requiere equilibrio entre eficacia y seguridad. La integración de PK, función hepática y evaluación clínica permite una dosificación racional. La colaboración entre el intensivista, infectología, gastroenterología y farmacia clínica es clave para un tratamiento seguro y efectivo.⁴⁹

v. Obesidad 

Contexto clínico y relevancia

La obesidad es un factor fisiológico prevalente en pacientes críticos y un determinante importante de la variabilidad farmacocinética.⁵⁰ La expansión del volumen corporal, los cambios en la perfusión y el aumento del flujo renal y hepático modifican la exposición antimicrobiana. En infecciones graves, estas alteraciones pueden comprometer la eficacia si no se ajusta la dosis de forma individualizada.

Fundamentos PK/PD

Los cambios farmacocinéticos clave en obesidad afectan el volumen de distribución (Vd) y el aclaramiento (Cl).⁵¹ En antimicrobianos hidrofílicos (β-lactámicos, aminoglucósidos, glicopéptidos), el Vd se estima mejor con peso corporal ajustado, ya que se distribuyen en el compartimento acuoso. En contraste, los antimicrobianos lipofílicos (fluoroquinolonas, macrólidos, azoles) se dosifican según el peso total por su afinidad por tejido adiposo.⁵² El Cl puede estar aumentado debido a mayor flujo renal y hepático, lo que favorece la hiperfiltración y acelera la eliminación de antimicrobianos.⁵³ Para estimar el aclaramiento de creatinina con mayor precisión, se deben emplear pesos corregidos (ideal, magro o ajustado).⁵⁴

Ajuste posológico y monitoreo

La dosificación debe integrar parámetros antropométricos, características del fármaco y objetivos PK/PD.⁵⁵ En β-lactámicos, se recomienda dosis de carga completas e infusiones prolongadas o continuas de la dosis de manutención. En aminoglucósidos, se utiliza peso ajustado y TDM para ajustar según concentraciones peak y valle. En antimicrobianos lipofílicos, las dosis deben basarse en el peso total. El monitoreo terapéutico es fundamental para antimicrobianos de estrecho margen, como vancomicina, linezolid o voriconazol.⁵⁶

Recomendaciones clínicas

En pacientes con obesidad grave (IMC ≥ 40 kg/m²), iniciar con dosis de carga plenas y ajustar posteriormente según niveles plasmáticos y respuesta clínica. Usar peso ajustado para hidrofílicos y peso total para lipofílicos. El TDM es esencial para asegurar eficacia y prevenir toxicidad.⁵⁷ La Tabla 5 resume las recomendaciones de dosis en obesidad.

Consideraciones finales

La obesidad representa un reto terapéutico en UCI. El uso de pesos corregidos, una dosificación fisiológicamente racional y el monitoreo farmacocinético permiten alcanzar niveles terapéuticos y evitar fallas o toxicidad.⁵⁸

vi. ECMO

Contexto clínico y relevancia

La oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) se utiliza en pacientes con disfunción cardiorrespiratoria refractaria y altera significativamente la farmacocinética de antimicrobianos.⁵⁹ El circuito extracorpóreo modifica el volumen de distribución, la unión a proteínas y la eliminación del fármaco, generando alta variabilidad interindividual.⁶⁰

Fundamentos PK/PD

El secuestro de fármacos en el circuito ECMO depende de su lipofilia, ionización y unión a proteínas. Los fármacos lipofílicos o fuertemente ligados a proteínas (e.g., voriconazol, linezolid, fluoroquinolonas) son más susceptibles a pérdidas por adsorción, reduciendo su concentración plasmática inicial.⁶¹ El cebado del circuito y la hemodilución aumentan el volumen de distribución, especialmente en antimicrobianos hidrofílicos. Aunque el secuestro tiende a estabilizarse, la farmacocinética sigue siendo dinámica y requiere seguimiento frecuente.⁶²

Ajuste posológico y monitoreo

La estrategia general en ECMO consiste en administrar dosis de carga completas y ajustar la manutención según TDM y respuesta clínica.⁶³ Fármacos hidrofílicos con baja unión proteica (β-lactámicos, colistina, aminoglucósidos) mantienen exposiciones más estables. En cambio, los lipofílicos pueden requerir mayores dosis o menor intervalo entre ellas.⁶⁴ El TDM debe aplicarse en antimicrobianos de margen estrecho y la reevaluación debe realizarse cada 24–48 h, considerando evolución clínica, tipo de membrana y tiempo de uso del circuito.⁶⁵

Recomendaciones clínicas

Durante ECMO se aconsejan dosis máximas dentro del rango terapéutico, con preferencia por infusiones prolongadas en β-lactámicos.⁶⁶ Los antifúngicos liposomales y antivirales lipofílicos pueden requerir ajustes por aumento de Vd o pérdidas por adsorción. El monitoreo conjunto de niveles plasmáticos y parámetros clínicos, en equipo multidisciplinario, garantiza un ajuste seguro.⁶⁷ La Tabla 6 resume las recomendaciones de dosis en ECMO.

Consideraciones finales

La ECMO representa un escenario farmacocinético complejo. Las estrategias más efectivas combinan dosis altas, infusiones prolongadas y TDM sistemático para alcanzar exposiciones terapéuticas y prevenir toxicidad o fracaso clínico.⁶⁸

Conclusión

La dosificación antimicrobiana en pacientes críticos con fisiología alterada requiere un enfoque individualizado y basado en principios PK/PD, debido a las marcadas variaciones en distribución, aclaramiento y respuesta al tratamiento. Factores como la falla renal, falla hepática, el uso de ECMO o la obesidad condicionan la exposición a los fármacos, aumentando el riesgo de falla terapéutica o toxicidad.

El TDM y el uso racional de estrategias como infusiones prolongadas son fundamentales para optimizar la terapia antimicrobiana, especialmente en antimicrobianos de estrecho margen terapéutico. La implementación sistemática de estas herramientas, junto con la colaboración interdisciplinaria, permite una farmacoterapia más precisa y segura.

Este consenso de SOCHIMI destaca la urgencia de institucionalizar el TDM, fomentar la educación continua y desarrollar protocolos adaptados al contexto nacional, como pilares clave para mejorar los desenlaces clínicos y enfrentar la resistencia antimicrobiana.

Financiamiento 

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiamiento de los sectores públicos, comercial o sin fines de lucro. 

Contribución de los autores

Felipe Quezada-Nazar: Supervisión Metodología,

Francisco Álvarez: Supervisión

Daniel Muñoz: Redacción – borrador original, edición. Metodología,

Osvaldo Álvarez: Recogida de datos, Redacción

Scarleth Tachoires-Guerra: Recogida de datos, Redacción

Camila Silva-Alfaro: Recogida de datos, Redacción

Claudio González: Recogida de datos, Redacción

América Muñoz: Recogida de datos, Redacción

Andrés Llanos: Recogida de datos, Redacción

Mariana Arias: Redacción – borrador original Metodología,

Mario Ignacio Rodríguez-Pérez: Redacción – borrador original

Natalia Dreyse-Sepúlveda: Redacción – borrador original

Jorge Santiago Amador-Carrasco: Redacción – borrador original

Rubén Hernández-Mazurek: Redacción

Nicolás Valdebenito-Farías: Redacción – borrador original

Patricio Araya: Revisión y edición. Metodología.

Conflicto de intereses 

Los autores declaran no tener conflicto de interés. 

Responsabilidades éticas 

Los autores confirman haber obtenido consentimiento informado de los pacientes sujetos de investigación en humanos, de acuerdo con los principios éticos contenidos en la Declaración de Helsinki.

Uso de inteligencia artificial

Los autores declaran que no se utilizaron herramientas de inteligencia artificial en ninguna fase de la elaboración del manuscrito.

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